【科学背景】

可以使用体外方法进行血液净化，从而将血液泵出，通过各种设备或技术进行处理，然后重新注入到体内血液回路中。该程序已成为终末期肾脏疾病，肝功能衰竭和急性中毒的关键且挽救生命的疗法。抗凝剂在临床血液净化程序中起着基本作用。通常需要足够的抗凝作用而没有过多的出血风险，以在血液净化过程中保持过滤器和回路的通畅。但是，由于患者之间的差异，确定抗凝剂的准确剂量会很复杂，这些患者中抗凝剂的清除率会随疾病状态而变化。接受过量抗凝剂的血液净化程序的患者可能会出血性并发症，例如脑出血，严重的胃肠道出血，而抗凝剂给药不足的患者可能会发生与凝血相关的并发症，包括血液中的血栓形成，从而导致电路故障和早期终止治疗。

【科研摘要】

在体外血液净化过程中，会给予抗凝剂以防止血栓形成。然而，由于凝血的几乎完全失活和止血恢复延迟而引起的出血并发症对患者构成了严重的风险。最近，四川大学赵伟锋/赵长生教授团队展示了在体外和在比格犬中，吸附凝血因子VIII，IX和XI的水凝胶微球在血液净化之前放置在体外回路中时会提供短暂的血液稀释。相关论文题为Transient blood thinning during extracorporeal blood purification via the inactivation of coagulation factors by hydrogel microspheres发表在《Nature Biomedical Engineering》上。微球抑制凝血因子活性的水平(约8-30%)类似于轻度血友病中发生的水平。在将其重新引入动物时，纯化的假血友病血液有利于止血的更快恢复。短暂的稀血策略可以提高临床血液净化程序的安全性。

【图文解析】

球的设计和理化特性

为了保护人体免受意外暴露于水凝胶球体的影响，根据作者以前的工作，将球体的尺寸设计在微米范围内，并通过电喷雾制备。磺酸基，羟基和羧基被并入水凝胶三维(3D)网络中以提供血液稀释特性。如图1a所示，为了增加水凝胶的尺寸稳定性，将疏水性聚合物骨架引入水凝胶网络中。选择广泛用于血液净化的聚醚砜作为骨架，并显示出出色的稳定性，优异的机械强度和良好的成膜能力，同时添加N-乙烯基-2-吡咯烷酮以增强骨架的亲水性，从而实现 与血液充分接触。为了探索两种聚合物在水凝胶网络中的最佳比例，制备了具有不同水凝胶网络的各种微球，并通过能量色散谱，元素分析和X射线光电子能谱进行了表征。进行了一系列凝血实验，以确定耗竭因子的水凝胶网络的最佳组成。选择了在最低浓度下将凝结时间从5分钟延长至180分钟以上的微球，以进行进一步研究，作者将其称为增强型抗凝水凝胶微球(RAHMs)。

图1:体外球体的生物相容性设计和评估。

评估球体的生物相容性

进行了一系列实验以评估RAHM的血液相容性。疏水聚合物微球(HPM)和RAHMs对牛血清白蛋白(BSA)(一种典型的血浆蛋白)的吸附能力如图1b所示。通过测量血小板粘附水平和血小板因子4(PF4)的浓度，系统地研究了RAHMs对血小板活化的影响(图1c)。使用溶血实验研究了RAHMs的红细胞相容性(图1d)。HPMs和RAHMs不会引起各种血细胞数量，白细胞分布(图1e)或红细胞和血小板的体积分布(图1f)的明显变化。

为了验证RAHM在血液净化方面的潜在适用性，在体外系统研究了它们的血液稀释特性。用不同浓度的RAHM孵育后，研究了凝血酶时间(TT)，活化的部分凝血活酶时间(APTT)，凝血酶原时间(PT)和血浆中纤维蛋白原的浓度(图2a)。纤维蛋白原，这可能是TT延长的原因之一。因此，还研究了RAHMs对固有凝血途径中典型凝血因子(因子VIII，IX，XI和XII)的影响。如图2f所示，RAHMs显着抑制了凝血因子的活性(尤其是凝血因子VIII)。

图2:设计和评估球体的血液稀释特性。

假性血友病模型在体内的疗效和安全性

考虑到RAHMs的高血液相容性，出色的血液稀释能力，低的细胞毒性和抗菌粘附特性，作者预期不使用传统抗凝剂同时进行体外抗凝治疗和体内止血功能的快速恢复(称为假性血友病模型)是可行的。由RAHM实现。该设备通过高压灭菌1h进行彻底消毒，并安装到典型的血液净化回路中，以建立体外假血友病模型(图3a，b)。如图3c-f所示，除治疗前和治疗后的血清肌酐水平外，肝功能，肾功能，电解质水平或补体水平均无显着变化。

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